Szőrmekereskedő apját, akit Kínában folytatott üzletei miatt szinte alig látott, ötévesen vesztette el. Ezután ideges természetű, alkoholproblémákkal küszködő anyja nevelte, ráadásul nővére asztmája miatt gyakran költöztek, előbb a melegebb éghajlatú Miamiban, azután az Arizona állambeli Tucsonban, végül Los Angelesben telepedtek le. 

Tizenkét éves volt, amikor anyja feleségül ment egy Nathan Sontag nevű katonatiszthez, akinek nevét felvette ugyan, de az nem adoptálta. A boldogtalan gyermekkorban egyetlen vígasza az olvasás volt. Tinédzserként felkereste a Los Angelesben élő Thomas Mannt, akit A varázshegy című regényéről faggatott. Az erős akaratú, briliáns eszű lány 15 évesen fejezte be a középiskolát, ezután a Berkeley Egyetemen járt egy szemesztert, utána a Chicagói Egyetemen többek között irodalomtudományt és teológiát hallgatott. 17 éves korában házasságot kötött tanárával, a szociológus Philip Rieffel, s egy fiúk született.

Már diplomával a zsebében a Harvard Egyetemen filozófiát hallgatott, itt Paul Tillich lett a mentora. 1957-ben egyéves oxfordi ösztöndíjat nyert, de gyűlölte a várost, mert szexistának tartotta, ezért inkább a párizsi Sorbonne-ra iratkozott át. Itt ismerkedett meg Robert B. Silversszel, aki később a New York Review of Books hasábjain korlátlan publikálási lehetőséget biztosított számára, s elmerült a francia filmművészet, filozófia és irodalom tanulmányozásában. Amerikába visszatérve elvált férjétől, s fiát magához véve a Commentary szerkesztőjeként kezdett dolgozni.

Első regénye 1963-ban jelent meg A jótevő címmel. Az 1964-es Jegyzetek a Campről című munkájában megfogalmazta a „szellemi rágógumizás” máig érvényes elvét, mely szerint a tömegkultúra szent ereklyéi „olyan csúfak, hogy már szinte szépek”. Ugyanezt a gondolatkört folytatta két évvel később az Értelmezés ellen (Against Interpretation) című tanulmányában. 

1968-ban Hanoiba utazott, ekkori írásaiban hevesen kritizálta az Egyesült Államok vietnámi politikáját. Sontag rövid idő alatt a New York-i értelmiségi közélet egyik legérdekesebb egyénisége, feminista ikon lett. Szerelmi élete is társasági téma volt, mert soha nem titkolta biszexualitását, bevallása szerint kilencszer volt szerelmes, ebből ötször nőbe, egy évtizeden át fűzte romantikus kapcsolat a fotós Annie Leibovitz-hoz.

Az 1970-es évek elején kezdett fényképezéssel foglalkozni. Esszésorozatban elemezte, vajon betöltik-e a képek rendeltetésüket, tényleg az igazságot, a valóság egy szeletét ábrázolják-e? Az 1977-ben megjelent A fényképezésről című esszékötetének érdekessége, hogy illusztrációk nélkül, mégis izgalmasan tárgyalja ezt az alapjaiban látványon alapuló témakört. Rendezett filmet is, a Kannibál duett és Az ígéret földjei című írásait vitte szalagra. A betegség mint metafora című könyvében a betegség „nyelvét” tanulmányozta saját áttétes emlőrákjának árnyékában. Az írónőt a 80-as évektől élénken foglalkoztatta az AIDS terjedésének veszélye, erről született Az AIDS és metaforái című kötete.

Sontag 17 könyve között vannak regények, novellák, színművek, irodalomelméleti írások, de igazi nemzetközi ismertséget a társadalmi előítéletekről, illetve a tömegkultúra jelenségeiről írt, gyakran provokatív esszéivel szerezte. Ha önmagáról írt, mindig zárkózott volt, életéről csak bizonyos távolságtartással vallott. Még bírálóit is elkápráztatta szellemességével, ha valamiről megváltoztatta a véleményét, azt is stílusosan és meggyőződéssel tette.

Munkásságát számos díjjal, kitüntetéssel ismerték el. 1999-ben megkapta a francia Művészeti és Irodalmi Rend parancsnoka kitüntetést, 2000-ben az amerikai Nemzeti Könyvdíjat. 2001-ben a Jeruzsálem-díjat, 2003-ban a frankfurti könyvvásáron a német könyvszakma békedíját vehette át, s ugyanebben az évben kapta meg az Asztúria Hercege-díjat.

Susan Sontag 2004. december 28-án, 71 évesen halt meg New Yorkban. Hamvai végakarata szerint a párizsi Pere-Lachaise temetőben nyugszanak, így közel lehet Samuel Beckett és Jean-Paul Sartre sírjaihoz. Magyarországon legismertebb művei a Vulkán szerelmese és az Amerikában című regények, illetve A betegség mint metafora és A Szaturnusz jegyében című esszégyűjtemények. (MTVA Sajtóarchívum)