William Seward Burroughs a Missouri állambeli Saint Louisban látta meg a napvilágot 1914. február 5-én egy gazdag és sikeres családban. A család vagyonát apai nagyapja, az első használható összeadó és listázó számológép feltalálója alapozta meg, anyja pedig Robert E. Lee, az amerikai polgárháború legendás déli tábornokának egyenes ági leszármazottja volt.

Burroughs jó nevű iskolákban végezte tanulmányait, majd a Harvardon hallgatott irodalmat és antropológiát, diplomája megszerzése után pedig egy évig Bécsben folytatott orvosi tanulmányokat. Hazatérése után New Yorkban dolgozott egy reklámügynökségnél. A második világháború idején besorozták, de pszichológiai okokból leszerelték. Ezt követően alakította ki botrányokkal teli alternatív életformáját, amelyben a különböző függőségek és a nemi identitás kérdése központi szerepet kapott.

Alkalmi munkákból élt, volt mixer, magándetektív, de még rovarirtó is. 1944-től heroinfüggővé vált, többször kezelték gyógyintézetekben, és biszexuális kalandjait is nyíltan vállalta. A negyvenes évek közepén került barátságba Jack Kerouac-kal és Allen Ginsberggel, a beat irodalom „alapító atyáival”. Kerouac Úton című kultikus regényében még szerepel is, Old Bull Lee néven.

Élete mélypontjára 1951-ben jutott el, amikor Mexikóban - ahová az ellene folyó számtalan jogi eljárás elől menekült - egy partin részegen és bedrogozva arra kérte a feleségét, Joan Vollmert, hogy új pisztolyának kipróbálásakor játsszanak Tell Vilmost, de az asszony fején lévő pohár helyett a nőt lőtte fejbe.

Vollmer halála után kezdett el komolyabban foglalkozni az írással, első regénye, a döbbenetes tárgyilagossággal megírt A narkós 1953-ban jelent meg. Burroughs ekkor már maga mögött hagyta az Egyesült Államokat, Dél-Amerikában, majd Marokkóban, Párizsban és Londonban is élt. 

1959-ben Párizsban jelent meg második regénye, a Meztelen ebéd, amely meghozta számára a világhírt. A szürreális víziókkal és vad hallucinációkkal teli, pokoli humorral, de mérhetetlen józansággal és higgadtsággal megírt könyv az emberi lét teljes csődjéről, a parazita démonoktól megszállt emberi tudatról és a hatalmi gépezet szörnyűségeiről szól. A drogszenvedélyről szóló irodalom egyik alapművéből 1991-ben David Cronenberg rendezett felkavaró filmet. 

A regény Amerikában csak 1962-ben jelenhetett meg, de még ekkor is obszcenitás vádjával próbálták - sikertelenül - betiltani, a perben Norman Mailer és Allen Ginsberg is a könyv művészi értékei mellett tanúskodott. Magyarul először 1992-ben jelent meg Elmi József fordításában, azóta többször is kiadták.

A hatvanas-hetvenes években Burroughs a kollázs technika (cut up) és a vendégszövegek alkalmazásával újfajta regényszerkezettel próbálkozott, valamint filmkísérleteket is folytatott. 

1974-ben visszatért New Yorkba, és a hagyományosabb prózaformák felé fordult. 1981-ben, amikor drogtúladagolásban meghalt a fia, az író egy Lawrence nevű kansasi városkába költözött, az írás mellett veteményeskertjét és számos macskáját gondozta. Ekkoriban írta híres trilógiáját, amelynek A vörös éjszaka városai és A halott utak vidéke című kötetei magyarul is megjelentek. Ezekben a munkáiban a vágásos-mozaikos és lineáris regényszerkezetet ötvözte, és az egzisztenciális rabság és a megszabadulás témáját finomította tovább.

Munkássága számos zenészre (Patti Smith, Lou Reed, Laurie Anderson, Kurt Cobain, Nick Cave) hatott. Ő találta ki a heavy metal kifejezést, tőle származik „a nyelv egy vírus” gondolat, amelyet Laurie Anderson is felhasznált, és ő népszerűsítette a spoken word, azaz a zenével kombinált beszélő-felolvasó műfajt. A Tom Waits zenéjével készült önéletrajzi ihletésű The Black Rider című darabját 2009-ben Budapesten is bemutatták.

William S. Burroughs szívrohamban halt meg 1997. augusztus 2-án a Kansas állambeli Lawrence-ben. 2010-ben korábban nem látott felvételekből, interjúkból William S. Burroughs: A Man Within címmel dokumentumfilm készült róla Yoni Leyser rendezésében. (MTVA Sajtóarchívum)